安乃近退出历史舞台，"退烧神药"的百年起落退烧
来源：科普中央厨房 | 北京科技报
编辑/吉菁菁 新媒体编辑/聂淑芳撰文/赵宁（北京大学第一医院副主任药师、互联网药师集团"药事网"创始人）
"退烧神药"安乃近因其频发严重副作用，一直以来备受争议。近日，国家药监局宣布安乃近正式退出历史舞台。来看安乃近诞生百年历史。
曾几何时，这种被装在塑料袋中的扁扁白色药片，因为起效快、价格便宜，成为国人退热镇痛的首选"神药"。
1952年，它被上海五洲制药厂研制成功，国内面市后，一度与阿司匹林、过乙酰氨基酚（即扑热息痛）齐名。使用近70年后，该药在近日被"宣判死刑"，国家药监局接连公布了两个重要通告：《关于注销安乃近注射液等品种药品注册证书的通告》（2020年第29号）和《关于修订安乃近相关品种说明书的通告》（2020年第34号）。
（图片来自网络）药监局要求，立刻停用安乃近注射液、安乃近氯丙嗪注射液、小儿安乃近灌肠液、安乃近滴剂、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小儿解热栓在我国的生产、销售和使用，对安乃近相关品种修订说明书。连续两条关于"安乃近"的重磅公告，一下子让这个沉寂多年的"老药"火了一把。下面，我们一起来看看安乃近的那些事。
优势明显
风靡一时，后被多国禁用
安乃近是一个名副其实的老药，从最初发现到现在，刚好100年。在这百年时间里，安乃近也是命途多舛，经历了"人生"的起起落落。早在1920年，德国HoechstAG公司合成了一种解热镇痛药，也就是现在的安乃近（metamizole sodium）。2年后，德国将其作为非麻醉性镇痛药上市。
作为吡唑酮类解热镇痛药，安乃近为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，具有止痛、抗炎、抗风湿的作用，主要用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛和痛经等，亦可用于急性风湿性关节炎。自上市以来，安乃近在世界各国作为非处方"退烧神药"而风靡一时，广泛使用了半个世纪。
无论是与更早上市的阿司匹林还是更晚上市的对乙酰氨基酚相比，安乃近似乎都有比较明显的优势。除了解热镇痛作用类似之外，安乃近一般不会引起严重的肾功能损害，也不会因儿童使用而出现阿司匹林特有的瑞夷综合征，更不会像对乙酰氨基酚那样过量服用后会发生药物性肝炎甚至爆发性肝衰竭。
然而，好景不长，随着安乃近的广泛使用，其严重副作用也不断表现出来，这也为各个国家陆续禁用埋下了伏笔。
▲安乃近致皮疹及过敏性休克的案例有很多（图片来自网络）最为明显的不良反应表现在血液系统方面，可能引起严重的粒细胞缺乏症，并且发病迅速，严重者会危及生命。在上世纪20年代，氨基比林被发现可以引起粒细胞减少，而安乃近由氨基比林与亚硫酸钠组成，据此推测安乃近引起粒细胞减少发生率为1/120，即每120个服用安乃近的人会有1个人出现粒细胞减少。
到了上世纪30年代，瑞典已经有了与安乃近有关的不良反应报告。在1974年3月，当时数据显示安乃近导致粒细胞缺乏的发生率是1/3000，虽然比之前预测的发生率要低，但瑞典还是撤除了市场上所有含安乃近成分的药品。紧接着在1977年，同样是鉴于安乃近潜在性致粒细胞缺乏的严重不良反应，美国食品药品监督管理局（FDA）要求禁用已上市安乃近的全部剂型。随后，澳大利亚、日本、伊朗等先后已有30多个国家明令禁用或限用安乃近。
雪上加霜的是，除了严重的血液系统不良反应之外，安乃近还可以引起严重过敏反应，如重症药疹、过敏性休克等。
国情所限，
国内使用将近70年
作为老牌解热镇痛药，在相当长的时间里，明星药物安乃近几乎就是国人退烧首选药。直到1997年，安乃近在我国的产销量仍然位居解热镇痛药的前列。也就是在这段时间，国外一些发达国家开始陆续禁用安乃近，但是世界上使用安乃近的国家还有很多，国内安乃近药厂也开始将该药物出口，并一举成为了继德国之后的出口大国，主要出口德国、丹麦、荷兰等国，其中经香港转口贸易的数量也很大，而我国也快速崛起了多家生产安乃近的制药厂。
其实，在国外一些发达国家宣布禁用安乃近时，我国卫生部已经开始重视安乃近的不良反应。在1982年，我国卫生部发布了《关于公布淘汰127种药品的通知》，将复方安乃近片列为淘汰药品，但对于安乃近的片剂、滴剂及注射剂则没有进行限制。
作为一个大众熟知的退烧药，即使是90后出生的人群，也不会对它陌生。以笔者为例，小时候发烧了一般都是在村卫生室就诊，医生给开的退烧药都是安乃近，这一现象在广大的农村地区尤为明显。即使是在医药工业强大的今天，在基层医疗机构，仍然能够见到大瓶装的安乃近片。
禁用的背后，
是高发的不良反应
从1982年淘汰复方安乃近片至今，将近40年的时间里，国家权威部门始终没有对安乃近再采取进一步的限制动作，但并不就意味着安乃近不会发生不良反应。
恰恰相反的是，随着国家不良反应监测系统的不断完善，安乃近的不良反应越发表现明显。
早在1986年，陈幕廉等研究者已经报告了1例安乃近引起铁粒幼细胞性贫血的不良反应报告。1987年，张天凤报道了1例安乃近所致急性再生障碍性贫血；宋福莲报道了2例孕妇服用安乃近片后导致腹中胎儿死亡的病例。1994年，谢汝定报道了1例口服安乃近致昏迷以及肢端坏死。这样的个案报道还有很多，笔者就不一一赘述。
除了个案报道，在2008年国家药品不良反应中心发布的《药品不良反应监测信息通报》（第2期）中，共收集到有关安乃近的不良反应92例。其中，过敏性休克11例，7例死亡；血液系统反应16例，1例死亡；皮肤及其附属器反应31例，4例死亡；泌尿系统反应17例，5例死亡；消化系统反应9例，1例死亡；另有呼吸心跳停止、大小便失禁等严重反应8例，1例死亡。
因此，在大多数医生以及药师眼里，对安乃近早已"闻之色变"，除了基层医疗机构仍在使用之外，城市医疗机构已基本弃用。
可替代药物众多，
已完成历史使命
随着民族医药工业的强大，目前市场上解热镇痛药种类众多，剂型齐全，可以充分满足各个年龄阶层的患者使用。
如果需要退烧或者止痛，可以选择对乙酰氨基酚或者布洛芬，这两种药物也是目前市场上主流的退热药物。
虽然对乙酰氨基酚可能会引起严重药物性肝炎，但成人在每日2g以内的常规剂量下使用则基本上不会发生，儿童根据体重换算后的剂量使用同样比较安全。
布洛芬属于丙酸衍生物，除了恶心、腹部不适等胃肠道反应常见外，常规剂量下使用基本上不会发生严重的不良反应。
无独有偶，
那些退市的明星药物
不只是安乃近，在现代药物治疗史上，还有很多药物因为严重甚至致畸致死而退出市场。在这些药物里面，尤以"反应停事件"影响深远。
沙利度胺又称反应停，于1956年首先在西德上市，用于治疗妊娠反应，缓解孕妇紧张反应。因其治疗孕吐效果好，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美洲（不包括美国）及拉丁美洲的17个国家。
1961年10月，三位德国医生在西德妇科学家会议上报告了一些海豹肢畸形患儿的病例，引起了大家的重视。这仅仅只是开始，以后其他地方关于海豹肢畸形患儿的报告接踵而来，这些新生婴儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部，手和脚直接连在身体上。
▲2017年BBC报道中，"反应停事件"的幸存者Analia Munoz（左二）（图片来自网络）经过长时间的流行病调查，证实海豹肢畸形的发生与患儿的母亲在怀孕期间服用沙利度胺有关。调查发现，该药在世界各地共引起畸形1万余人，仅在西德就有6000到8000例。
值得注意的是，尽管"反应停事件"的危害如此之大，但是对进口药品审批严格把关的美国、瑞士和东德基本上没有受到影响。
除此以外，因为严重不良反应而退市的药物，还有氯碘羟喹、二磺二乙基锡、二硝基苯酚及苯丙醇胺等。
近年来，我国对于药品不良反应工作越来越重视，不良反应监测工作基本上与国际接轨。随着监测数据的不断积累，以及替代药物的增多，因不良反应被国内或者国外药监部门点名的药物可能会面临禁用或者限制使用的风险，比如罗非昔布、多潘立酮、孟鲁斯特纳等。
